粒子線治療

図2. Lawrenceが設計，製作したサイクロトロン全景．重陽子を加速してベリリウムのターゲットに照射して中性子線を発生した．

【要旨・解説】 サイクロトロンの発明者であるカリフォルニア大学の物理学者ローレンス(Ernest O. Lawrence)が，中性子線の生物学的作用について，北米放射線学会で講演した記録である．著者自身は医師ではないので医学的な内容についてはぎこちない表現も散見されるが，全米の放射線科医に向けて中性子線の医学応用の可能性について述べたこの講演をきっかけとして，中性子線治療の試みが開始されることになった．

実際の実験は，放射線科医である弟のJohn H. Lawrenceら医学者が行ったもので，ここではその研究成果を紹介する形になっている．具体的な実験内容は，ラットの全身照射による致死線量の測定，ショウジョウバエの卵の致死効果，小麦の未生，シダ胞子の成長抑制効果，マウスに移植したヒト乳癌および肉腫に対する細胞致死効果である．そのいずれにおいても，中性子線はX線に比べて生物学的効果が大きかった．例えば移植乳癌に対する効果は，X線の5.1倍であった．このことから，中性子線が医学的に非常に重要な意味を持つとして，治療への応用の可能性を示唆している． 

中性子発生装置は，自ら設計，製作したサイクロトンで(図2)，重陽子をベリリウムのターゲットに照射して発生する(d, n)反応により速中性子を取りだしている．それまでの中性子の発生方法は，主にRaやRnから発生するα線をベリリウムに衝突させる(α, n)反応を利用するもので，サイクロトロンの登場によりはじめて速中性子線を安定的にとりだせるようになった．  装置が大型，高価であることが医学応用を妨げる懸念については，実際にはそれほどではなく，今後医用装置を現在開発中であると結んでいる．

原文 和訳

図3. 喉頭癌の中性子線治療5年後．側方対向2門．斑状の萎縮性皮膚，皮下脂肪織の消失，瘢痕部の収縮が認められる．

【要旨】中性子線の絶対的な線量計測法は存在しないことから，標準的なVictoreen線量計を使用し，その示度を任意単位ｎとして，物理学的な計測から 1n = 2.5 rep (roentgen equivalent physical)とした．生物学的な作用についてはウサギやマウスの実験から 1n = 4rと考えたが，実際にはもっと大きかった．これを知っていれば臨床応用を開始することはなかったであろう．

カリフォルニア大学の8eVサイクロトロンで24例，その後16MeVサイクロトロンで226例の患者を治療した．対象疾患は全身の癌で，いずれも既にX線照射，ラジウム治療などを受け，治癒困難あるいは再発例である．死亡例，生存例をふくめ，中性子線によりほとんどの例で癌が消失しており，癌に対する有効性はあると考えられる．しかし中性子線の早期反応，晩期反応はX線よりも強く，特に晩期反応は予想を上回る高度なものであった（図3）．1948年の時点で18例が長期生存しているが，全例で皮膚障害(表皮壊死，萎縮，硬結，変形)，骨障害(顎骨壊死，骨炎)，失禁など，苦痛を伴う障害が発生し，12例では日常生活を営めなかった．中性子線治療は継続すべきものではなく，今後陽子線，高圧β線，X線などの治療応用にも警鐘を鳴らすものである．

【解説】 カリフォルニア大学の放射線科医Robert S. Stoneによる，世界初の速中性子線治療の成績報告である．戦時中のことで，研究者が徴兵され，途中でサイクロトロンがマンハッタン計画に占有されて使えなくなるなど，厳しい環境下での研究であったが，本稿でも断わっているように，部位別の症例数は少なく，また照射線量，照射方法もまったく不統一で，必ずしも科学的な内容とはいえない．しかしその結論はきわめて否定的なもので，中性子線治療は，腫瘍制御という点ではX線と同程度あるいはそれ以上の効果があるが，副反応，特に晩期副反応が著しく大きいことから，これ以上継続するべきではないという結論に達している．

本稿は，米国ラジウム学会におけるJaneway Memorial Lecture をまとめたものであるが，通常このような記念講演は，特定の分野の過去をレビューしつつ，その明るい将来展望で締めくくるのが一般的である．これほどまでに，まさに取り付く島もないほど否定的な内容は，きわめて例外的である．著者の中性子線治療に対する反省と，後進への警告の思いが，それほど強かったことの表れなのであろう．

この論文により，速中性子線治療はいったん打ち止めとなった．1970年代に再開され，副作用の問題は解決したものの，結局X線を上回る成績が得られずに終焉を迎えることになった．

原文 和訳

【要旨】中性子は電荷をもたないため，原子核に容易に進入し，原子核壊変など様々な反応を起こす．中性子の生物学的作用は主に水素原子による吸収で，実際には弾性散乱が大部分を占め，中性子のエネルギーの63％が水素に移動する．水素は生体内に広く存在することから，組織全体にエネルギーが付与される．一方，リチウム，ホウ素など水素よりも重い元素は，水素よりも多くのエネルギーを吸収してα線を放出する．

そこで，医学応用の可能性として，注射などの方法で組織にこのような重い元素を含む無毒の物質を投与しておけば，中性子が選択的に吸収され，放出されるα線により癌を治療できる．あるいはこのような物質を感染巣に集中させることにより，病原菌を死滅させることができるかも知れない． 中性子線の発生には，ラジウム，ラドンの放出するα線をベリリウムに照射する，硬γ線をベリリウムに照射する，Van de Graaf装置のような高電圧発生装置を使用する，サイクロトロンを使用する方法などがある．計測法，フィルター法についても様々方法があり，なお今後の検討が必要である．

【解説】著者はペンシルベニア大学の物理学者で，遅速中性子(熱中性子)の物理学的，生物学的特性を要約し，その医学応用の可能性を示唆している．特に，現在の熱中性子捕捉療法の可能性をいち早く指摘している点で画期的な論文である．1932年に中性子が発見されたわずか4年後に，その生物学的作用を現在の知識からみてもほぼ正しく分析し，医学応用の道を示唆した洞察力は注目に値する．

原文 和訳

図6. 中性子線の照射法と線量分布．図の下部は原子炉そのもので，天井に開けた径10cmの照射口の上に側頭部をあてて照射する．．

【要旨】膠芽腫と診断された術後10症例に，ホウ素熱中性子捕捉療法を施行した．熱中性子は，ブルックヘヴン国立研究所の原子炉を利用し，中性子捕捉元素には濃縮ホウ素(B10)から生成したホウ酸を使用した．装置の構造は，原子炉の天井部分の遮蔽ブロックを一時的に取り外し，そこにあけた径10cmの照射口に側頭部を密接させるという，甚だプリミティブなものである(図6)．ホウ酸の腫瘍への集積は，膠芽腫が血液脳関門を欠くことを利用にしており，中性子照射によって正常血液脳関門に影響がないことを動物実験で確認した．静注10～12分後から原則として40分照射した．初期の5例は1回照射，後半の5例は5～6週間隔で2～4回照射した．

1回照射した5例の経験から，複数回の照射が必要と考えられた．全21回の照射で，確実な症状の改善は8回，不確実な改善は5回，変化無しが7回であった．報告の時点で，全例が死亡している．最長観察期間は初回照射から186日であった．合併症は，照射野の皮膚症状のみで，重篤なものは見られなかった．今後さらに症例を重ねて検討する妥当性があると考えられた．

稿末の討論では，照射量が不充分であることが指摘されており，改善策として，速中性子を含めることが提案されているが，既に速中性子線は晩期副作用が強いことから，ホウ素投与量をさらに増やす方べきであるとしている．

【解説】ホウ素熱中性子捕捉療法を初めて臨床応用した報告である．その理論については，1936年にLocherが提案していたが，第二次世界大戦をはさんで，充分量の熱中性子を供給する手段として原子炉が利用できるようになり，ようやく臨床応用が可能となった．術後の画像診断(気脳撮影)は行われていないが，全10症例の一部で照射直後にある程度の神経症状の改善が得られている．生命予後については他の治療法との記載がないが，大きな改善はないようである．

本稿の結論として，さらに臨床例を重ねることが妥当であるとしているが，これに続く臨床成績も従来の治療法を上回るものではなく，1961年には中断されるに至り[10,11]，1975年に日本の畠中らが新たなホウ素製剤を開発するまで日の目をみることはなかった．

原文 和訳

図8．陽子線の表面からの飛程(横軸)と線量(縦軸)の関係．飛程の最後の部分で線量が急増し，入射直後の数倍に達する．このBragg peakを利用して，皮膚に障害を与えることなく深部病変を治療できる可能性を示した．

【要旨・解説】著者は，ハーバード大学の物理学者で，医師に向けて陽子線の特性を説き，その医学応用の可能性を提唱した初の論文である．

陽子は組織内をほぼ直進してやがて停止するが，組織に与える電離量は，飛程の最後の部分では最初の部分の数倍も大きい．これは1904年にBraggらが発見したいわゆるBragg peakと呼ばれる特性であるが，これを利用すれば，皮膚線量を最小限にして体内の限局した領域に集中して照射できることを紹介している（図8）．組織の組成を仮定することにより，陽子線のエネルギーと深度の関係を計算で求めることができる．

またこれを一般化することにより，重陽子，α粒子についても同様の効果が期待でき，特に比電離の大きいα粒子は有望であるとし，さらに炭素原子核についもいずれ治療に利用されるかも知れないと結んでいる．

原文 和訳

図10. X線(〇)やγ線(●)にくらべてアルゴン(●)，ネオン(◓)などの重粒子は，実効線量(横軸)，酸素効果(縦軸)ともに優れている．

【要旨】ローレンス･バークレイ研究所のBEVALAC*から得た炭素，ネオン，シリコン，アルゴンの粒子線による生物学的基礎実験を行った．いずれも拡大Braggピークを適切に設定することにより，深在腫瘍に選択的な照射が可能である．冒頭に3つの設問が掲げられ，それに対する解答を実験結果を援用して述べている．

1. いずれの重粒子線が酸素効果，線量分布の観点から最適か：高LET線の放射線生物学的特徴は，RBE，OERに優れていることである．酸素効果は原子番号が大きいほど向上するが，同時にフラグメンテーション(原子核破砕)による二次粒子線が増加して線量分布が劣化することから，腫瘍の位置や大きさによって最適な粒子が異なる．比較的浅い腫瘍にはアルゴン，深部にはネオンが適しており，シリコンは最もバランスが良い（図10）．

2. 重粒子線の治療上問題となるその他の生物学的特性はなにか：重イオン線はX線に比べて，酵素修復機構を抑制し，細胞周期による放射線感受性の差異を低減し，細胞周期を遅らせる効果が強く，組織の隣接細胞の保護効果を低減させる．Bragg ピーク近傍では，分割照射による増強効果が認められる

3．重粒子線の細胞傷害メカニズムはなにか：重粒子線の高RBEの原因はDNA二本鎖の切断で，X線の場合は一本鎖切断が多い．

【解説】著者の Tobias は，粒子線治療の父と称される．ローレンス･バークレイ研究所で初期からサイクロトロンを利用した高LET放射線の生物学，医学応用に関する研究を主導してきたアメリカの物理学者．Tobiasは既に1973年にRadiology誌に，重粒子線の治療応用の可能性について紹介しているが[33]，本稿はその後10年にわたって積み上げた放射線生物学的な基礎研究の最終結論とも言える内容で，重粒子線の特性を培養細胞の実験および動物実験の具体的な結果を提示して明らかにし，その後の重粒子線治療の契機となった論文である．線種としてはネオン，シリコンが良いとしており，実際のこの後に続く臨床試験ではネオンが採用された．

原文 和訳