トロトラスト禍

造影剤には原子番号の大きい元素が有利で，初期からさまざまな物質が試みられた．血管造影剤としては造影能，安全性の点からヨード（53I）が選択され，1920年代初頭より無機ヨード造影剤NaIが，1930年以降はUroselectanに代表される有機ヨード造影剤が臨床に供されたが，熱感など副作用が強く使いにくかった(→)．原子番号がさらに大きいトリウム(90Th)は，初期から造影剤の候補となり，1915年には硝酸トリウムによる腎盂造影の報告があるが，適当な製剤がなく普及しなかった[1]．

1928年，ドイツの化学者Blühbaumらが二酸化トリウム(ThO2)コロイド溶液の有用性を報告した[→原著論文]．この初報には気管支造影，膀胱造影などが供覧されているが，翌1929年には肝脾造影[2]，脳血管造影[3]，消化管造影[4]への応用が相次いで報告され，いずれもその有用性，安全性を高く評価するものであった．

製剤としては，ドイツのHeyden社からウンブラトール(Umbrathol)，トロトラスト(Thorotrast)という商品名で販売された．両者はいずれも25%二酸化トリウムコロイド溶液で，ウンブラトールは消化管造影用で粘膜面の描出に最適化されており，トロトラストは血管内投与，泌尿器造影用で血液，尿による凝集を低減した製剤であったが，基本的な性状は共通しており互換性があった[5]．

トロトラストは，ヨードにくらべて造影能がきわめて良好で，ヨードで問題となる静脈内投与における熱感，刺激性がほとんど無いことから急速に普及した．トロトラストの大きな特徴は，血管内投与するとから細網内皮系に取り込まれて肝，脾，リンパ節，骨髄に沈着し，そのままほとんど排出されないことで，生物学的半減期は約400年と推定される．このため，静注24時間以後に腹部X線写真を撮影すると肝，脾が高濃度に描出され，これは肝脾造影法（hepatolienography)と呼ばれた[2]（図1）．この他，脳血管造影にも広く使われた[3]（図2）．投与量は，例えば肝脾造影の場合，25mLを隔日3回[→関連文献]，脳血管撮影では1回8～10mLであった[3]．

その優れた造影能と低刺激性から，発売直後より医師にも患者にも歓迎されたトロトラストであったが，その大きな特徴は，細網内皮系に取り込まれて肝脾，リンパ節などに長期，ほぼ恒久的に残留すること（図4），ならびに放射能を持つことである．天然に存在するトリウムは放射性同位体232Thのみで，半減期約140億年でα壊変して228Thとなる．当時，ラジウムを含む夜光塗料作業者の顎骨壊死，骨肉腫，いわゆる ラジウムガールズ事件 が既に知られており，これもα線による障害であったことから，トロトラストの安全性には懸念があった．既に1932年の時点で，米国医師会(AMA)はこれを指摘し，経静脈投与は認められないとしている[→関連文献]．しかしその一方で，複数の論文が数年間にわたる多数症例のフォローアップの結果，安全であると報告しており[6,7]，世界中で広く臨床に供されることになった．後から考えれば，この時点で放射線障害が認められなかったのは，単に腫瘍の潜伏期に比して観察期間が短か過ぎたためであった．

トロトラストの障害が初めて正式に報告されたのは，使用開始から約20年後の1947年のことである．肝梅毒腫診断目的のトロトラストによる血管造影後，12年を経て発症した肝内皮細胞肉腫の剖検例をMacMahornらが報告し，その因果関係を指摘した[→原著論文]．その後も肝腫瘍，再生不良性貧血，白血病などの報告が相次ぎ，各国とも1950年代後半には次第に使用されなくなったが，1964年までに世界各国で10万人以上がトロトラストを投与された．その後の追跡結果は各国で報告されているが，例えばドイツの報告では1969～91年のフォロー期間中，トロトラストを投与された899例中410例に肝腫瘍が発生し，これに対して他の造影剤による検査を受けた対照群662例からの肝腫瘍は2例であった[8]．腫瘍発生までの潜伏期は16～45年とされるが，これに起因する腫瘍の発生は現在もなお続いている[9,10]（図5）．

トロトラストは70%が肝に集積し，誘発性腫瘍も肝に最も多い．特に胆管細胞癌，血管肉腫が特徴的であるが，肝細胞癌も発生する．トロトラストはKuppfer細胞に取り込まれて門脈域に主に集積する．ここから放出されるα線の飛程は短いが，沈着巣から範囲10μ近傍の被曝量は100Gy/年にもなり[11]，門脈域周囲の細胞が特に障害されて胆管細胞癌，血管肉腫が多くなるものと考えられる．この他にも，胆嚢，肝外胆管，その他全身の悪性腫瘍の増加が知られている[12] ．