MRI

図2．この論文の翌年，Damadianが申請した特許[5]

【要旨】5匹の正常ラット，Walker肉腫を植えたラット5匹，Novikoff肝癌を植えたラット3匹の切除組織のT1値，T2値を測定した．この他，2例の良性腫瘍(線維腺腫)のT1値も測定した．測定装置は，Varian社製，5,610ガウスのスペクトロメーターである．Walker肉腫，Novikoff肝癌のT1値はそれぞれ0.736秒，0.826秒で，正常肝のT1値は0.293秒で，明らかに異なっていた．T2値もそれぞれ0.100秒，0.118秒で，正常肝は0.052秒であった．悪性腫瘍の細胞内液は，正常細胞にくらべて構造化に乏しいことが報告されており，これが緩和時間の延長の原因と思われる．この結果から，NMRは悪性腫瘍の検出，腫瘍の良悪性の鑑別に有用と考えられる．

【解説】ラットの悪性腫瘍と正常組織のT1値，T2値が異なることから，NMRによる腫瘍の検出，良悪性の鑑別の可能性を提示している．NMRの医学応用の端緒とされる論文であるが，対象はわずか数匹のラットで統計学的な扱いも甘く，論文としての構成はかなり弱い．しかし，この論文の追試をしている学生の実験を目にしたLauterburが，それをきっかけにNMR画像化の理論を発明したという点で，今日のMRIが生まれるきっかけとなったことは確かである．

著者のDamadian自身は，画像化については少なくともこの時点では画像化のことは念頭においておらず，この論文発表の翌年に申請した特許[5]も，人体をコイルの中にいれてNMR信号を測定するというきわめて漠然としたアイデアであり，実動するようなものではなかった(図2)．

原文 和訳

図3．（上）被写体は水を入れた2本のガラス毛細管．勾配磁場をかけて断面の1次元プロファイルを求める．これを複数の方向から繰り返し，逆投影法で2次元画像を再構成する．（下）ガラス毛細管断面像．世界初のNMR画像（MRI)．

【要旨】静磁場(60MHz)と勾配磁場(700Hz/cm)を用いて，水を入れた内径1mmのガラス毛細管の1次元投影が得られる．被写体あるいは勾配磁場を回転することによって何回か測定を繰り返し，既知の再構成法(ここでは逆投影法)を用いれば，2次元的な投影が得られる（図3）．この方法をズーグマトグラフィ(zeugmatography)と呼ぶことを提案する．

もうひとつの実験では，ガラス毛細管の1本に水，もう1本に硫酸マンガンの溶液を入れて，RF波の出力を大きくすると，T1値の短い硫酸マンガンの画像は減弱する．この事から，異なるT1値を持つ生体の組織を選択的に描出できることが考えられ，悪性腫瘍のin vivo検査への応用が考えられる．

ズーグマトグラフィはこの他にも固体NMRズーグマトグラフィ，電子スピン共鳴ズーグマトグラフィなども可能である．

【解説】タイトルの「誘導局所相互作用」 (induced local interaction)は分かりにくい言葉であるが，位置(局所)に依存する相互作用(この場合は静磁場と勾配磁場)によって取り出すことができる(誘導される)情報による画像法，といった意味で，その一例としてNMRを挙げるという論旨である．具体的には，2本のガラス管の断面像の2次元断面像を求め，その信号強度を濃淡で表示している．再構成法については具体的な記述はないが，CTと同じ逆投影法である．またRF出力を変えることによってT1値の差を描出し，医学応用への可能性を示唆している．

勾配磁場の概念はNMRの時代から存在したが，これを用いて2次元画像を作製，提示したという点で画期的であり，まさにNMRの画像化，すなわちMRIの誕生を意味する論文である．ただし，計測は連続波を使用し，画像再構成法はCTと同じ逆投影法で，その後MRIの基本となるパルス波計測，フーリエ変換法，スピンワープ法などの技術が整ってMRIが実用化されるにはなお10年以上を要することになる．

この論文には，ガラス毛細管ファントムの画像しか掲載されていないが，翌年の論文には木の枝，ナッツ，アサリ，生きたマウスの画像が掲載されている[9].

Lauterburは，腫瘍と正常組織の緩和時間による診断を提案したDamadianの実験にヒントを得てこの方法を考案したものであるが，この点に関しては別の文献[10]を引用している．理由は不明だが，後にDamadianの論文について「コントロールが不十分で喧伝的」[11]と評しており信憑性に疑問をもっていた節がある．

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図4. 勾配磁場と選択的照射によるラインスキャン法．勾配磁場で選択した狭い領域の信号プロファイルをフーリエ変換して2次元画像を求める．

図5. 共著者のMaudsleyの第3指中節骨の断面像．中央の白い部分が骨髄，上下の黒い三日月状の部分が伸筋腱，屈筋腱．

【要旨】勾配磁場と選択的照射を組合わせることにより，被写体の一部のみのNMR信号を得る方法を考案した（図4）．静磁場にy軸方向の線形勾配磁場Gyを加え，狭い周波数帯域に成型したRFパルスを加えることにより，薄い領域を選択的に励起できる．その後，勾配磁場Gyをオフに，x軸方向の勾配磁場Gxをオンにすることにより，x軸方向のFIDが得られ，フーリエ変換することによりx軸方向のスピン密度分布が得られる．これをオシロスコープの入力とすれば，断面を輝度表示できる．z軸方向の選択についても同様の勾配磁場による選択が可能であるが，ここではコイル感度による幾何学的選択に任せている(厚さ約8mm)．

撮像装置は，静磁場15MHz(0.35T)，勾配磁場はGx=0.69 G/cm，Gy=0.86 G/cm．この方法でまず鉱油と水のファントムを撮像した．コントラストは，スピン密度よりもT1緩和時定数に依存して決まると考えられた．次に，ヒトの指を撮像した．遅延時間(=TR)0.5秒，64×64マトリックス，加算回数48回，撮像時間23分．指骨，腱などが明瞭に描出できた（図5）．さらにガラス管に，ラットの正常組織(皮膚，肝)，腫瘍組織(肝癌，肉腫)を入れたものを撮像し，遅延時間を変化させると組織により輝度の差が見られることがわかり，今後の医学への応用が期待できる．

【解説】勾配磁場によって薄い断面を選択励起し，これをフーリエ変換して2次元画像を得る方法で，現在でも用いられることがあるいわゆるラインスキャン法である．勾配磁場を利用する点では，1974年のLauterburの論文と同じであるが，Mansfieldはこれを知らずに独立に考案した．画像再構成法は，Lauterburは逆投影法であったが，ここではフーリエ変換法が使われている．

指の画像は，Mansfieldの学生でもあった共著者Maudsleyの第3指中節骨部で，世界初の生きたヒトのMRI画像となった．本文中に述べられているように，この実験装置はボアが小さく，計測可能な最大径は2cmとのことで，指はぎりぎり撮影可能な被写体であった．きわめて粗いT1強調画像であるが，骨髄が白く，伸筋腱，屈筋腱が黒くうつっている．動脈，神経も見えていると述べているが，これはおそらくノイズであろう．Mansfieldは，ラインスキャン法自体については既に1973年，1975年に報告しており[12,13]，1975年の論文では共著者の指の信号強度プロファイルが掲載されているが，2次元画像については本稿が初報である．Lauterburの論文とともに，NMR画像化の重要な契機となった研究であった．

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図6. スピンワープ法のパルス系列．その後，ほとんどすべてのパルス系列の基本構造となった．

図7. スピンワープ法による腹部横断像．プロトン密度画像．

【要旨･解説】現在のMRI技術の基本となっているspin warp法を初めて示した論文である．NMRを初めて画像化したLauterburの画像再構成法は，CTと同じような逆投影法であった．現在のようなFourier法を提案したのは1975年のKumar & Ernstの論文であるが[8]，これに1976年にMansfieldが提案した選択励起法(line-scan法)[→原著論文]を組合わせたものが，このspin warp法である．ここに示されているパルス系列は，MRI入門書の冒頭で必ず目にする図である．

後半には，0.04T(1.7MHz)のスキャナで実際に著者Edelstein自身の頭部，胸部，腹部，大腿を撮影した画像が供覧されている．ヒト体部の画像については，1977年にDamadianが焦点磁場法による初の体部画像を[19]，1978年にはMansfieldもline-scan法による自らの腹部の画像を発表しているが[14]，いずれも大きな臓器の輪郭がかろうじて見える程度で臨床的には役立つものではなかった．本稿に示されたspin warp法の画像は，低空間分解能(64×64)とはいえ，それなりにコントラストがあり，主な臓器が一通り識別できる点で，その後の臨床応用への可能性を確信させるに十分な画質といえよう（図7）．

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図13．0.35T 装置による腹部MRI．当時としては画期的な高画質で，研究者に衝撃を与えた．

【要旨】従来，RF波の人体による吸収などの問題のため，0.19～0.23T以上では全身撮像は難しいとされてきたが，3.5Kガウス(0.35T)超電導マグネットによるNMR撮像装置を使用した．ボア径85cm，長さ2m，体部コイルは径55cm，頭部コイルは径25cm．画像再構成は２次元フーリエ変換法，分解能は面内2×2.5cm，厚さ1cm，TR 0.5あるいは1.0秒，TE 28，56ミリ秒，加算回数4，撮像時間8.5分．このほか，T1計算画像，T2計算画像も作成した．

従来の低磁場装置の画像との比較における良し悪しを論ずるものではないが，頭部，体部いずれにおいても十分なSN比が得られ（図13），従来言われているRF波吸収の問題はなかった．

【解説】1979年にHoultら[22]が，RF波の浸透率の問題を論じて，人体の撮像は10MHz(0.23T)以下で行なうべきであるとして以来，MRI装置は専ら0.2T以下の低磁場で設計され，マグネットは常電導磁石が一般的であった．当時最の最も先進的な施設のひとつ，イギリスのHammersmith病院では超電導磁石を使用して比較的良い画像を作っていたが，磁場強度は0.15Tであった．

そのような中にあって，金科玉条であった10MHzの制限を超える15MHz, 0.35Tという．当時としては「高磁場」をあえて試みたのがこの論文である．撮影してみると，予想に反して従来の低磁場装置をはるかに凌ぐ高画質が得られた．この結果は1982年末のRSNAで報告されて世界の研究者に大きなインパクトを与え，それ以後の高磁場化への布石となった．

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図14. 1.5T装置によるMRIとMRS．高磁場装置の有用性を実証し，以後MRIの標準的な静磁場強度となった．

【要旨】1.5Tの超電導マグネットによるMRイメージングおよびMRスペクトロスコピーを行なった．MRイメージングは，スピンエコー法，TR 0.2秒，TE 16ミリ秒，256×256マトリックス，面内分解能1mm×1mm，厚さ4mm，スキャン時間102秒．MRスペクトロスコピーは，側頭部および下肢筋のP-31, C-13，H-1スペクトルを計測した．

MRイメージングでは，従来言われていたRF浸透性の問題なく，5.1MHz(0.12T)装置に比して11倍のSN比が得られた(図12)．初の頭部，体部の in vivoのスペクトロスコピーでは，リン酸化合物，アルキル基などの代謝物質を測定することができ(図14)，疾患の診断への有用性を期待できる．

【解説】CrooksらUCSFの研究者が0.35Tによるイメージングに成功した翌年，GE社の研究開発グループが，一気に1.5Tという高磁場装置を導入してその画質を示すとともに，高磁場装置でなければ不可能なスペクトロスコピーの結果を示して，臨床検査装置としての高磁場MRIの有用性を立証した論文である．直後から，0.35Tとどちらが良いか，いわゆる "Field war" (→関連事項)が巻き起こったが，1985年にGE社が1.5T装置を発売し，以後現在に至るまで1.5Tが標準的な静磁場強度となるきっかけとなった．

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図15．頸部血管の位相コントラスト法MRA．

【要旨】移動するスピンと静止スピンでは勾配磁場を加えたときの位相変化が異なる事を利用して，移動するスピンを選択的に画像化する方法を考案した．位相を利用して，収縮期と拡張期の画像から血流を検出する方法は既に報告されているが，この場合は拍動流しか検出できない．本法は，極性の異なる対称性の勾配磁場，すなわちフローエンコード勾配磁場(flow encoding gradient)を加えて撮像し，これをサブトラクションすることにより，動脈，静脈ともに画像化することができる．フローエンコード勾配磁場は任意の1つあるいは複数の方向に印加できる．

特徴として，バックグラウンドの抑制が非常に良好であること，最大位相シフトが1ラジアン以下の場合，ピクセル輝度と輝度が概ね線形な関係にあるので流速を定量できることがある．ただし，位相シフトが1ラジアンを超えると，非線形性，周期性が発生することが問題である．1.5T装置で，健常ボランティアの頭部，頸部を撮影した．心電ゲートを使用し，256×128マトリックス，撮影時間4 ～16分で，動静脈が良好に描出できた（図15）．

【解説】位相コントラスト(PC)法MRAの初報である．頭蓋内については，脳底部の頸動脈，太い硬膜静脈洞が描出されているが，頭蓋内の血管についてはあまり良くみえない．この後1989年の3次元法PCAの続報[29]では画質がかなり改善しているが，後続のTOF法にくらべると細い血管の描出能には劣る．またフローエンコード勾配を反転させてデータ収集を2回行なう必要があることから本質的に撮像時間は長い．TOF法MRAとの優劣が議論された時期がしばらくあったが，結局短時間で高分解能の画像が得られるTOF法が臨床検査として普及して現在に至る．PC法の最大の特長は，フローエンコード勾配の大きさを適切に設定することにより定量性が得られることで，理論的にはピクセル値から流速を読み取ることができる．また，勾配の方向を任意に設定して異方性のフローを計測できる．この特性を利用して，現在は主に研究用ツールとして利用されている．

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図16．膝窩動脈分岐部のTOF法MRA．最大値投影法(MIP)による表示．

【要旨】スピンエコー法のパルス系列では，血管は様々な輝度を示すが，これはボクセル内のスピンの位相が速度に応じて異なるためである．そこで，3つの傾斜磁場から成る速度補償傾斜磁場を追加して定速度スピンをリフェーズするGMR(gradient motion refocusing)法を考案した．これを用いると，定速度スピンはリフェーズされて静止スピンと同じ輝度になる(フロー増強画像)．さらにフローを積極的にディフェーズして血管を低信号とする画像を作る(フロー抑制画像)．前者から後者をサブトラクションすることにより，バックグラウンドを抑制した血管画像が得られる．この方法で動脈は収縮期にはリフェーズできず，拡張期にリフェーズするので，前者から静脈像，後者から動脈像が得られる．

GMR法をFLASHと組合わせると，TEが短いためにゲートが不要で，TRが短いため撮像時間も短縮して3D撮像が可能である(図16)．この場合も，フローをリフェーズしたデータセットからディフェーズしたデータセットをサブトラクションする．得られた画像の表示法として，撮像ボリュームに平行光線を入射して，経路上の最大値を画像とする最大値投影法を提案した．これにより血管像のシネ表示も可能である．

【解説】MRAの初報は，この2年前のDumoulinによるPhase contrast法であったが，本稿はTOF法によるMR血管撮影(MRA)の初報である．ただここで論じているのは，単純にTOF効果（流入効果）を利用するものではなく，フロー補正傾斜磁場(GMR)を併用し，かつサブトラクションを行なう方法である．その意味で，TOF法MRAの初報であると同時に，現在は主にgradient moment nulling (GMN) あるいは flow compensation (FC)と呼ばれている速度項補正法の初報でもある．さらに，現在MRAの表示法として広く使われている最大値投影法(MIP)を初めて提案している点でも，その後のMRAのスタート地点となった論文である．

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【要旨】2種類のガドリニウムキレート(Gd-DTPA，Gd-EDTA)と，非キレートガドリニウムイオン(GdCl3)の緩和作用，生体の耐容性，薬物動態を比較した．キレート剤の緩和作用は，ガドリニウムイオンにくらべて弱く，Gd-DTPAはGd-EDTAよりも弱い．ラットの静注投与におけるLD50(mmol/kg)は，ガドリニウムイオン 0.5，Gd-EDTA 0.3，Gd-DTPA 10とGd-DTPAが最も大きく，脳槽内投与，クモ膜下腔内投与でもGd-DTPAが優れていた．Gd-DTPAの補体系への影響は，ほとんど認められなかった．Gd-DTPAは，主に腎から排泄され，血中半減期は20分で，7日後に投与量の90%が尿中に，7%が便中に排泄され，組織内残存は肝に0.08%，腎に0.1%であった．一方，GdCl3は7日後に排泄されるのはわずか2%で，大部分が肝脾に残存した．Gd-DTPAは，もっぱら細胞外に分布し，血液脳関門を通過しないと思われる．このような特性から，Gd-DTPAは，NMR造影剤として有望である．

【解説】ガドリニウム造影剤の臨床使用の端緒となった歴史的論文である．一般に稀土類元素は不対電子を多くもつことから常磁性が強く，緩和促進作用を持つことが知られており，特に7個の不対電子をもつガドリニウムは強力で，生化学におけるNMR研究でも使用されていた．ガドリニウムは単体ではイオンGd3+として存在し，強い毒性をもつが，大きな分子とキレート(錯体)を形成することにより生体への耐容性が大きく向上する．

ここでは，2種類のキレート剤，Gd-DTPA，Gd-EDTAを，非キレート化合物GdCl3(ガドリニウムイオンGd3+)，およびヨード造影剤ジアトリゾ酸(アンギオグラフィン)を対照として比較検討し，緩和能ではやや劣るものの，耐容性，薬物動態の点からGd-DTPAが優れており，造影剤として有用であると結論している．

実際にはこの論文発表の時点で，既にドイツ国内でd-DTPA製剤の第1相臨床試験が進行しており，この論文に引き続いて動物，臨床例での有用性が報告されている[43,44]．

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